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绪论1

第一节 新药研发面临的挑战1

第二节 药物体内暴露及其决定因素4

第三节 系统药代动力学5

参考文献8

第一篇 整体药代动力学13

第一章 概述13

第二章 血药动力学17

第一节 血浆药物总量及血浆药物游离量17

一、血液中关键影响因素18

二、血浆蛋白药物结合研究手段18

第二节 房室模型理论20

一、药物体内过程的速率论20

二、房室模型的基本分类21

三、房室模型的判别和选择22

四、药代动力学参数23

第三章 组织药代动力学28

第一节 与靶组织药物浓度相关的参数28

第二节 组织药物浓度的测定方法30

一、组织匀浆实测药物浓度30

二、组织切片31

三、微透析方法32

第三节 组织药物浓度与生物利用度的关系34

第四章 种间放大36

第一节 种间放大的基本原理37

第二节 种间放大方法38

一、组织分布相关参数的放大方法38

二、药物清除速率相关参数的放大方法40

第三节 种间放大在人体首次给药剂量估测中的应用42

一、基于体表面积的人体剂量换算42

二、基于体重的人体剂量换算43

第四节 种间放大的局限性44

第五章 群体药代动力学46

第一节 基本概念46

第二节 群体药代动力学参数的估算方法47

一、基本概念47

二、基本原理47

三、参数估算方法48

第三节 群体药代动力学的主要缺陷50

参考文献51

第二篇 药物代谢属性决定因素57

第六章 概述57

第七章 药物理化性质59

第一节 概述59

第二节 理化性质的基本原理60

一、分子大小60

二、亲脂性61

三、解离常数63

四、溶解度66

五、药物的结构特性69

六、生物药剂学分类系统（BCS）71

七、多理化性质因素对药物ADME性质的综合影响73

第三节 理化性质研究方法74

一、药物亲脂性测定方法74

二、药物解离常数测定方法75

三、溶解度测定方法77

第四节 研究实例77

小结80

第八章 生物物理因素（结合和转运）81

第一节 概述81

第二节 膜结合与扩散82

一、生物膜的基本结构83

二、膜扩散假说84

三、膜结合和扩散与ADME的关系86

四、药物与生物膜作用的研究方法87

第三节 蛋白结合基本理论88

一、结合蛋白的种类及其分布89

二、结合蛋白的结构91

三、结合蛋白的含量92

四、结合蛋白的生理功能92

第四节 血浆蛋白结合94

一、血浆蛋白结合对PK的影响96

二、药物与血浆蛋白结合的体外研究方法97

第五节 组织蛋白结合99

第六节 生物转运的基本原理、概念102

一、被动转运104

二、胞旁转运104

三、转运蛋白介导转运105

四、胞饮作用106

第七节 转运蛋白106

一、摄取性转运蛋白107

二、外排性转运蛋白109

第八节 转运实例111

一、以单一的被动扩散为转运方式的研究实例111

二、以一种转运蛋白介导的主动转运的研究实例112

三、以多种转运蛋白介导的主动转运的研究实例113

小结113

第九章 药物生物化学因素116

第一节 概述116

第二节 Ⅰ相代谢酶119

一、细胞色素P450酶119

二、酯酶126

三、其他Ⅰ相代谢酶130

第三节 Ⅱ相代谢酶131

一、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶131

二、其他Ⅱ相代谢酶150

第四节 体外代谢的研究范例156

一、华蟾毒精CYP代谢种属差异研究157

二、乙酸甲羟孕酮的体外代谢研究158

三、瑞香素的UGT代谢160

四、己烯雌酚葡萄糖醛酸结合通路的鉴定160

五、Ⅰ相-Ⅱ相联动代谢——伊力替康的代谢通路163

六、Ⅰ相-Ⅱ相联动代谢——对乙酰氨基酚联动代谢164

小结166

第五节 总结及展望166

参考文献167

第三篇 系统重建173

第十章 概述173

第十一章 体外参数向体内参数的外推176

第一节 小肠系统重建176

一、理论基础177

二、外推模型178

三、小结179

第二节 肝系统重建180

一、基于不同亚模块体系的外推180

二、体外内在清除率的计算183

三、放大系数的选择183

四、肝模型的选择184

五、小结187

第三节 肾系统重建189

一、体外肾表观渗透系数189

二、体外肾内在清除率189

三、肾的器官清除率190

第四节 各组织分布的系统重建191

一、分布容积的预测方法191

二、组织血浆分配系数的预测方法192

三、小结196

第十二章 基于机理的药代动力学197

第一节 PBPK的发展历程197

第二节 PBPK的基本原理、特征和主要方法198

一、PBPK的基本原理198

二、PBPK模型的结构199

三、模型的表征201

四、模型的参数204

五、模型的模拟与验证205

第三节 PBPK模型的优势206

第四节 PBPK模型在药物代谢研究中的应用现状208

一、药物发现208

二、临床前开发209

三、临床开发211

四、小结216

参考文献217

第四篇 药代-药效关联性研究225

第十三章 概述225

第十四章 药效动力学表征228

第一节 概述228

第二节 药物、疾病与系统稳态间的关系229

一、人体稳态：能量代谢、糖代谢、脂代谢的平衡与稳态机制229

二、稳态与疾病的形成230

三、生物能量医学及其发展前景232

第三节 药物作用机制及其决定因素234

一、受体学说234

二、药物靶点237

三、药物作用机制239

第四节 PD指标选择和药效表征240

一、PD指标的选择240

二、PD指标选择实例一——糖尿病的治疗241

三、PD指标选择实例二——肿瘤PD指标、治疗药物和药物靶点242

四、PD指标选择实例三——心血管指标及治疗药物252

五、PD指标选择实例四——炎症指标、靶点及治疗药物262

第十五章 PK-PD研究方法及常用模型简介266

第一节 PK-PD发展历程266

第二节 PK-PD研究指标的选择依据268

一、什么情况下血药浓度并不是反映药物效应的很好指示指标269

二、PK-PD研究指标的选择依据271

第三节 PK-PD研究常用方法及模型279

一、PK-PD模型组成的演变过程279

二、基于机理的PK-PD模型280

三、建模原则282

四、PK-PD结合模型的建模过程282

五、如何写PK-PD建模的报告288

六、一个好模型的特征289

七、PK-PD结合研究的常用模型291

八、系统生物学在PK-PD结合研究中的应用297

第十六章 PK-PD应用实例300

第一节 靶点在血液系统的药物的PK-PD应用实例300

一、华法林PK-PD应用实例300

二、抗菌药PK-PD应用实例303

第二节 靶点在细胞膜的药物的PK-PD应用实例306

第三节 靶点在细胞内的药物的PK-PD应用实例309

第四节 靶点在大脑CNS的药物的PK-PD应用实例313

第五节 联合用药的PK-PD应用实例316

第六节 中药的PK-PD应用实例319

第七节 PK-PD在药物安全性评价中的应用321

第八节 基于组学技术的系统生物学在抑郁症药物研发中的应用324

第十七章 结语与展望326

参考文献328