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第一章 细菌耐药机制与新药研究概述1

前言1

第一节 细菌产生钝化酶的耐药机制与新药研究7

一、β-内酰胺酶与耐酶β-内酰胺药物及β-内酰胺酶抑制剂的开发应用7

二、氨基糖苷类抗生素钝化酶与半合成氨基糖苷类药物8

三、MLS类抗生素钝化酶10

四、其他一些钝化酶11

第二节 药物作用靶位被修饰或发生突变的耐药机制与新药研究12

一、药物作用靶酶(靶蛋白)被修饰或改变所产生的细菌耐药性与新药研究12

二、药物作用靶核糖体被修饰或改变所产生的细菌耐药性与新药研究14

三、抗生素产生菌的抗性机制与应用核糖体工程技术进行微生物菌种选育15

第三节 细菌细胞膜渗透性改变和外泵系统的耐药机制与新药研究17

一、细胞外膜渗透性降低的耐药机制与新药研究17

二、主动药物转运的耐药机制与新药研究17

第四节 细菌菌膜形成的机制与细菌耐药性22

一、细菌运动的驱动力24

二、专一性外膜粘附物的作用25

三、信号25

四、外聚多糖28

五、细菌菌膜与耐药性29

二、细菌生长过程中涉及到的新的分子靶位32

第五节 寻找新的药物作用靶位与克服细菌耐药性新药的研究32

二、细菌感染过程中涉及到的新的分子靶位33

三、细菌-宿主细胞表面粘附作为新的分子靶位34

四、对付细菌耐药性的其他策略41

参考文献41

第二章 目前常见耐药菌的发展概况45

第一节 葡萄球菌45

第二节 肺炎链球菌49

第三节 酿脓链球菌50

第四节 肠球菌51

第六节 奈瑟氏菌和莫拉氏菌52

第五节 流感嗜血杆菌52

第七节 肠道致病菌53

第八节 医院细菌54

第九节 厌氧菌59

第十节 结核分枝杆菌59

第十一节 国内细菌耐药性发展概况61

一、MRSA61

二、耐药肠球菌63

三、青霉素耐药的肺炎链球菌64

四、产超广谱酶的革兰氏阴性杆菌65

五、喹诺酮耐药的大肠埃希氏菌66

六、细菌性腹泻病原菌的耐药性67

七、铜绿假单胞菌的耐药性68

参考文献69

第三章 细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制70

第一节 PBPs和-β-内酰胺酶70

第二节 由PBPs-介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制72

一、致病性奈瑟氏菌PBPs的改变和重组73

二、由PBPs-介导的肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制74

三、一种产生低亲和力PBPs的种间重组机制75

四、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌77

第三节 由β-内酰胺酶介导的细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制78

第四节 β-内酰胺酶及其抑制剂79

一、β-内酰胺酶的作用特征80

二、由β-内酰胺酶引起的细菌耐药性的发展80

三、由β-内酰胺酶的分类81

四、由β-内酰胺酶抑制剂的发展82

五、由β-内酰胺酶抑制剂的作用机制84

第五节 细菌外膜通透性的降低导致对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制86

参考文献88

第一节 氨基糖苷类抗生素分子被修饰的耐药机制90

第四章 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的作用机制90

一、氨基糖苷类抗生素钝化酶的生物学特性91

二、氨基糖苷类抗生素钝化酶的同源性及其他一些特性97

第二节 氨基糖苷类抗生素作用靶位16SrRNA和S16核蛋白发生变异的耐药机制102

第三节 具有抗耐药菌作用的新的氨基糖苷类抗生素的研究开发107

一、应用药物化学的方法研究开发新的氨基糖苷类抗生素107

二、应用酶学的方法研究开发新的氨基糖苷类抗生素109

参考文献111

二、链阳性菌素的协同作用机制114

一、MLS类抗生素的结构特性114

第一节 MLS类抗生素的结构特性及链阳性菌素的协同作用机制114

第五章 细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制114

第二节 细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制120

一、MLS类抗生素活性分子被钝化的作用机制121

二、MLS类抗生素作用靶位发生变异的耐药机制124

三、药物主动转运的耐药机制129

第三节 具有抗耐药菌作用的新的MLS类抗生素131

一、喹奴普丁-达福普丁131

二、大环酮内酯抗菌药物132

参考文献135

第一节 糖肽类抗生素的作用机制138

第六章 细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制138

第二节 细菌对万古霉素产生耐药性的作用机制141

第三节 各种万古霉素耐药肠球菌的特性146

一、获得性万古霉素耐药肠球菌的特性146

二、固有性万古霉素耐药肠球菌的特性147

三、耐药表现的多样性147

第四节 万古霉素耐药肠球菌的流行病学148

一、万古霉素耐药肠球菌的传染源及传播途径148

二、VRE的易感人群148

一、达托霉素149

第五节 具有抗耐药菌作用的新的肽类药物149

二、雷莫拉宁151

第六节 抗菌肽--抗菌药物新资源151

一、阳离子多肽的基本结构和功能152

二、体外活性与作用机制155

二、体外活性与临床研究157

参考文献160

第七章 细菌对喹诺酮类抗菌药物产生耐药性的作用机制162

第一节 喹诺酮类抗菌药物的作用机制162

一、喹诺酮类抗菌药物的作用靶位162

二、喹诺酮类与DNA-拓扑异构酶复合物的交互作用166

三、喹诺酮类与-DNA-拓扑异构酶复合物与DNA复制叉和RNA多聚酶的交互作用168

第二节 细菌对喹诺酮类抗菌药物产生耐药性的作用机制169

一、DNA促旋酶发生变异的耐药机制169

二、DNA拓扑异构酶Ⅳ发生变异的耐药机制173

三、革兰氏阴性菌对喹诺酮类药物产生耐药性的主动外排机制182

四、革兰氏阳性菌和分枝杆菌对喹诺酮类药物产生耐药性的主动外排机制185

第三节 喹诺酮类抗菌药物的发展187

一、微生物学特性188

二、药代动力学特性188

四、不良反应189

三、临床应用189

五、现状和进展190

参考文献191

第八章 噁唑烷酮类抗菌药物的研究进展193

第一节 噁唑烷酮类抗菌药物的作用机制与细菌耐药性193

第二节 噁唑烷酮类抗菌药物的体内外抗菌活性198

一、体外抗菌活性198

二、体内抗菌活性202

第三节 噁唑烷酮类抗菌药物的药代动力学和药效学特征203

第四节 吗啉噁酮的临床研究205

参考文献206

第九章 细菌对磺胺类抗菌药物产生耐药性的作用机制210

第一节 磺胺类药物的作用机制210

一、百浪多息的作用本质及磺胺类药物的出现210

二、磺胺类药物的作用机制211

第二节 细菌对磺胺类抗菌药物产生耐药性的作用机制214

一、二氢蝶酸合成酶发生变异的耐药机制214

二、二氢叶酸还原酶发生变异的耐药机制216

参考文献222

第一节 细菌对四环类抗生素产生耐药性的作用机制226

第十章 细菌对其他抗菌药物产生耐药性的作用机制226

第二节 细菌对利福霉素类抗生素产生耐药性的作用机制228

第三节 细菌对氯霉素产生耐药性的作用机制229

参考文献231

第十一章 兽用抗菌药物与细菌耐药性233

第一节 抗菌生长促进剂233

一、AGP概况233

二、AGP与细菌耐药性235

第二节 兽用抗菌药物的用量分析242

一、动物致病菌244

二、动物粪便菌群分析244

第三节 动物细菌耐药性244

三、万古霉素耐药肠球菌246

第四节 耐药菌从动物向人体的传递247

第五节 结论250

参考文献251

第十二章 细菌耐药性与抗菌药物的合理使用253

第一节 对细菌耐药性的正确评价和对付耐药菌的基本策略253

一、对细菌耐药性的正确评价253

二、细菌抗菌药物产生耐药性的预测255

三、对细菌耐药性认识的误区255

四、控制细菌耐药性的策略258

五、对已存在的细菌耐药性的控制260

六、潜在的诊所细菌耐药性261

第二节 抗菌药物的选择262

一、肺炎262

二、脑膜炎263

三、败毒症264

四、尿路感染265

参考文献274

附录 本书有关名词的中外文对照275

跋286