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上篇 临床治疗药物监测篇1

第一章 治疗药物监测与临床合理用药1

第一节 概述1

第二节 血药浓度与药理效应1

第三节 影响血药浓度的因素2

一、药剂因素2

二、生理因素3

三、病理因素3

四、遗传因素3

五、环境因素4

六、时间因素4

第四节 治疗药物监测的临床意义4

一、提高制剂的质量4

二、实施个体化给药5

三、确定给药间隔6

四、选择实用的给药方案7

五、应用非线性动力学特征的药物7

六、避免不合理用药8

七、治疗药物监测的局限性8

第二章 治疗药物监测与给药方案设计10

第一节 概述10

第二节 有效血药浓度范围11

第三节 实施治疗药物监测的指征和原则13

一、治疗药物监测的临床指征13

二、决定是否进行治疗药物监测的原则14

第四节 治疗药物监测的实施方法15

一、方法步骤16

二、采样的时间及注意16

三、血药浓度测定方法17

第五节 血药浓度测定结果的解释19

一、掌握必要的资料19

二、结果解释的程序21

第六节 给药方案设计22

一、稳态一点法23

二、重复一点法23

三、肾衰时的参数校正24

第七节 治疗药物监测实验室的建立24

一、硬件建设25

二、人才培养25

第三章 卡马西平血药浓度监测28

第一节 概述28

第二节 基本作用与应用28

一、药理作用28

二、临床应用28

三、药物动力学29

四、不良反应29

五、药物相互作用30

六、应用注意30

第三节 血药浓度测定32

一、RP-HPLC法测定微量血浆中卡马西平浓度32

二、RP-HPLC法测定卡马西平血药浓度33

三、HPLC法监测血清中卡马西平血药浓度34

四、RP-HPLC法测定血清中游离卡马西平、总卡马西平和主要代谢产物34

五、RP-HPLC法测定血清中卡马西平等三种抗癫痫药物35

六、荧光偏振免疫分析法37

第四章 丙戊酸血药浓度监测40

第一节 概述40

第二节 基本作用与应用40

一、药理作用40

二、药物动力学41

三、有效浓度42

四、不良反应43

五、药物相互作用43

第三节 血药浓度测定44

一、免疫法44

二、气相色谱法45

三、高效液相色谱法47

四、游离浓度的测定49

第五章 苯妥英血药浓度监测51

第一节 概述51

第二节 基本作用与应用51

一、药理作用51

二、药物动力学52

三、有效血药浓度54

四、药物相互作用54

五、不良反应与注意事项54

六、治疗药物监测的应用55

第三节 血药浓度测定58

一、荧光偏振免疫分析法58

二、高效液相色谱法62

三、放射免疫测定法66

四、紫外分光光度法67

五、气相色谱法68

第六章 丙米嗪血药浓度监测72

第一节 概述72

第二节 基本作用与应用72

一、药理作用及应用72

二、药物动力学72

三、影响药物处置的因素73

四、有效浓度和潜在中毒浓度73

五、不良反应和禁忌证74

六、药物相互作用74

第三节 血药浓度测定75

一、萃取、浓集后HPLC法测定75

二、固相萃取、GC/NPD毛细管色谱法75

三、反相HPLC法75

四、HPLC电化学检测测定法76

五、HPLC紫外法测定丙米嗪及其代谢物77

六、薄层色谱法测定丙米嗪及其代谢物77

第七章 地高辛血药浓度监测79

第一节 概述79

第二节 基本作用与应用79

一、药理作用及临床应用79

二、药物动力学80

三、影响药物处置的因素81

四、有效浓度和潜在中毒浓度81

五、不良反应81

六、药物相互作用82

七、地高辛应用注意83

第三节 血药浓度测定83

一、放射免疫法83

二、固相双抗体沉淀放免法84

三、复合酶免疫法86

四、时间分辨荧光免疫分析法87

五、生物素-链霉亲和素免疫法88

六、克隆酶免疫法89

七、化学发光酶免疫法89

八、荧光偏振免疫分析法90

九、柱前衍生化HPLC测定法91

第八章 茶碱血药浓度监测92

第一节 概述92

第二节 基本作用与应用92

一、药理作用92

二、药物动力学及影响因素92

三、有效浓度和潜在中毒浓度93

四、不良反应94

五、药物相互作用94

第三节 血药浓度测定96

一、紫外分光光度法96

二、高效液相色谱法97

三、荧光分光光度法98

四、均相酶免疫分析法99

五、荧光偏振免疫分析法99

六、克隆化酶供体免疫分析法99

七、薄层扫描内标法99

八、高效毛细管电泳法100

第九章 环孢素血药浓度监测102

第一节 概述102

第二节 基本作用与应用102

一、药理作用102

二、药物动力学103

三、有效浓度106

四、潜在中毒浓度107

五、不良反应108

六、药物相互作用109

第三节 血药浓度测定111

一、高效液相色谱法111

二、荧光偏振免疫分析法113

三、放射免疫法114

四、特异性亲环素A结合法114

第十章 甲氨蝶呤血药浓度监测117

第一节 概述117

第二节 基本作用与应用117

一、药理作用117

二、药物动力学118

三、有效血药浓度119

四、药物相互作用120

五、不良反应与注意事项121

六、治疗药物监测的应用121

第三节 血药浓度测定123

一、高效液相色谱法123

二、紫外分光光度法128

三、荧光偏振免疫分析法129

四、放射免疫法132

五、微生物法135

六、荧光分光光度法137

第十一章 治疗药物监测的质量控制140

第一节 预防性室内质量控制140

一、加强实验室管理140

二、提高人员素质140

三、仪器设备141

四、测定方法142

五、标准品142

六、试剂143

七、标本143

第二节 回顾性室内质量控制143

一、控制物143

二、最佳条件下的变异144

三、已知值质控血清常规条件下的变异145

四、未知值质控血清常规条件下的变异146

五、质量控制图及其绘制方法147

六、质控图的使用和分析147

七、应该注意的问题150

第三节 室间质量控制151

一、室间质量控制的程序151

二、室间质量控制的评价指标151

三、开展室间质量控制的条件和注意事项152

四、国内外室间质控现状153

第四节 全军治疗药物监测质量控制概况155

一、质控物156

二、室间质量控制158

三、内部质控161

第十二章 治疗药物监测在药学监护中的应用164

第一节 概述164

第二节 临床药师与药学监护165

一、药学监护的宣传和实践165

二、扩大药学监护的服务对象166

三、开展药学监护的信息服务166

四、建立队伍和培养人才166

第三节 药学监护中治疗药物监测相关知识的重要性167

一、药物动力学知识167

二、医学知识170

三、其他相关知识170

第四节 治疗药物监测与药历170

一、什么情况下需要建立药历171

二、药历的内容171

三、建立药历必须下临床175

四、部分药物的药学监护注意事项176

中篇 临床药物动力学篇179

第十三章 临床药物动力学179

第一节 概述179

第二节 临床药物动力学研究180

一、研究目的与要求181

二、药物动力学参数及其意义181

三、药物动力学有关知识181

四、药物动力学参数计算实例185

五、药物半衰期的临床价值188

六、药物动力学研究的实施188

七、药物动力学研究注意事项189

八、统计分析189

第三节 药物动力学研究新进展190

一、时间药动学研究190

二、手性药物的药动学研究191

三、蛋白质及多肽类药物的药动学研究192

四、游离型药物的研究193

五、中药药动学研究193

第十四章 群体药物动力学206

第一节 群体药物动力学简介206

一、引言206

二、基本概念207

三、群体药物动力学研究基本方法208

四、群体药物动力学参数及其意义209

第二节 NONMEM法基本原理210

一、数学模型210

二、实验设计212

三、数据收集214

第三节 群体药物动力学参数估算215

一、群体药物动力学参数估算方法评价215

二、NONMEM法目标函数216

三、NONMEM法数据分析216

四、应用实例219

第四节 NONMEM群体分析法的应用227

一、在常规治疗监测中的应用227

二、特殊生理病理病人群体分析228

三、生物利用度研究228

四、合并用药的定量化研究228

五、生理模型群体分析228

六、群体药效学229

七、新药开发和临床评价229

八、优化个体给药229

第五节 NONMEM程序简介230

一、组成230

二、运行环境231

三、NONMEM的安装231

四、使用232

五、NONMEM软件的新进展234

第六节 群体药物动力学参数的临床应用236

一、群体药物动力学与临床合理用药236

二、群体药物动力学参数与初始给药236

三、群体药物动力学参数临床应用的步骤239

第十五章 临床药效动力学243

第一节 药效动力学的基本规律243

一、引言243

二、药物作用与药理效应243

三、药物的量效关系244

四、药物的不良反应244

五、药物作用的水平245

六、药物作用的靶点246

七、影响药效作用的几种特殊因素248

第二节 临床药效动力学简介249

一、概念249

二、原理249

三、Emax的治疗结果249

四、药效的滞后250

五、给药方案及药物效应250

六、蛋白结合和药物效应250

七、靶浓度251

第三节 药物动力学-药效动力学结合研究251

一、药效动力学与浓度的关系251

二、药效动力学研究的重要性252

三、临床药效动力学研究中存在的问题252

第四节 药效指标的选择253

一、对药效指标的要求253

二、中枢神经系统药物的药效指标253

三、心血管系统药物的药效指标254

第五节 药效动力学模型255

一、固定的效应模型255

二、线性模型255

三、对数线性模型255

四、S形Emax模型256

五、药效模型在体内药效研究中的应用256

第六节 药物动力学-药效动力学结合模型257

一、参数法258

二、非参数药效模型方法259

三、非参数药物动力学-药效模型方法260

第七节 应用实例262

一、硫酸镁治疗妊娠高血压时的药动学-药效学模型262

二、咪唑安定的药动学-药效学模型264

第八节 人体内药动学-药效学结合研究中的模型选择问题266

一、单剂量与多剂量问题266

二、药效滞后问题268

三、模型的选择问题268

四、药动学-药效学参数估算软件269

第九节 药动学-药效学结合模型及其应用进展270

一、药动学-药效学结合模型研究进展270

二、药动学-药效学结合模型应用进展271

第十六章 手性药物对映体的药物动力学和药效动力学277

第一节 药物的手性277

一、引言277

二、对映体277

三、手性药物的表示方法278

第二节 手性药物对映体的体内分析278

一、手性药物的高效液相色谱分析278

二、手性药物的高效毛细管电泳法分析281

第三节 手性药物对映体的药物动力学283

一、吸收283

二、分布283

三、代谢284

四、肝清除和肾排泄285

第四节 手性药物对映体的药效学285

第五节 影响对映体药物动力学差异的因素287

第六节 手性药物对映体选择性与临床合理用药288

一、用药方式的考虑289

二、联合给药的考虑289

三、年龄及性别的考虑290

四、给药时间、途径、剂量的考虑290

五、剂型的考虑290

六、疾病状态的考虑291

七、小结和展望291

第七节 外消旋药物对映体选择性与生物等效性291

一、活性要素292

二、非线性对映体药物动力学292

三、剂型差异和给药途径292

四、持续用药时间292

五、其他292

第八节 手性药物对映体药物动力学和药效动力学研究实例293

一、心脏瓣膜置换病人华法林的对映体药物动力学293

二、心脏瓣膜置换病人华法林对映体的药效动力学294

三、健康志愿者普罗帕酮对映体的药物动力学295

四、维拉帕米对映体药物动力学与药效动力学297

第十七章 游离药物测定在治疗药物监测中的意义303

第一节 影响药物与血浆蛋白结合的因素303

一、疾病状态改变药物与血浆蛋白的结合303

二、α1-AGP遗传多态性对药物血浆蛋白结合率的影响304

三、内源性物质或药物对免疫分析法测定血药浓度的影响307

第二节 游离药物测定及其临床意义308

一、游离药物浓度的测定方法308

二、游离药物测定的临床意义310

第十八章 时间因素对药物动力学的影响315

第一节 概述315

第二节 时间药动学研究的意义315

第三节 药物体内过程的时间节律316

一、药物吸收的时间性差异316

二、药物分布及与血浆蛋白结合的时间性差异318

三、药物代谢的时间性差异321

四、药物排泄的时间性差异324

第四节 时间药动学的临床应用326

一、吲哚美辛326

二、水杨酸钠326

三、激素326

四、地高辛327

五、氨茶碱327

六、普萘洛尔328

七、硝酸酯类328

八、硝苯地平328

九、其他药物329

第五节 药物动力学参数的昼夜节律329

第十九章 个体遗传因素对药物动力学的影响334

第一节 概述334

一、治疗药物监测与遗传药理学的历史回顾334

二、传统的与药物遗传学指导下的治疗药物监测335

第二节 药物反应的遗传学变异338

一、药物代谢酶338

二、药物的靶与受体341

三、药物转运蛋白341

第三节 药物遗传学指导下的治疗药物监测用于临床实践342

一、目前实施药物遗传学指导下的治疗药物监测的药物342

二、适宜实施药物遗传学指导下的治疗药物监测的药物342

第四节 药物遗传学指导下的治疗药物监测的效益348

一、治疗作用348

二、不良反应349

三、药物经济学349

第五节 展望351

第二十章 新药制剂人体生物利用度比较试验356

第一节 概述356

一、生物利用度的概念356

二、对药物制剂生物利用度的要求357

三、生物利用度的评价方法357

四、影响生物利用度的因素358

第二节 生物样品分析方法的考证359

一、生物样品分析方法考证的目的359

二、生物样品的特点359

三、生物样品分析方法的选择359

四、生物样品的预处理和溶剂提取360

五、生物样品分析方法考证的内容及要求361

第三节 普通制剂生物利用度比较试验技术要求362

一、受试者的选择362

二、标准参比制剂的要求365

三、试验制剂的要求365

四、试验设计365

五、给药剂量的确定366

六、取样点设计366

七、研究过程366

八、临床观察367

九、药物动力学分析367

十、生物利用度的计算及评价要求367

十一、生物等效性评价的统计分析方法368

十二、普通制剂生物利用度比较试验资料整理提纲368

第四节 缓释制剂生物利用度比较试验技术要求370

一、单剂量双周期的交叉试验370

二、多剂量双周期的稳态研究373

三、缓释制剂的综合评价374

四、缓释制剂生物利用度比较试验资料整理提纲375

第五节 生物利用度比较试验中的若干问题378

一、用于评价生物等效性的其他药动学指标378

二、代谢产物的测定378

三、药物对映体的测定379

四、高变异性药物的生物利用度研究379

五、体外溶出度在生物利用度比较试验中的作用380

六、个体生物等效性和群体生物等效性380

第二十一章 新药制剂生物等效性评价的统计分析383

第一节 样本含量的统计学估计383

一、影响样本含量估计的基本因素383

二、不经对数转换等效性分析的样本含量估计384

三、经对数转换等效性分析的样本含量估计384

第二节 生物等效性的统计分析386

一、方差分析法387

二、双单侧检验法和(1-2α)％置信区间法387

三、贝叶斯法388

四、统计应用实例分析388

五、药动学数据进行对数变换的生物等效性分析391

第二十二章 常用药物动力学和生物等效性统计软件的应用394

第一节 PKBP-N1和3P97程序的主要功能394

一、PKBP-N1程序包的功能394

二、3P97程序的功能396

第二节 PKBP-N1程序包的使用397

一、程序包的启动397

二、图形的打印398

三、程序包的使用398

四、原始实验数据的输入和修改401

五、结果打印402

六、线性房室模型参数估算402

七、给药方案设计403

八、辅助程序的使用404

第三节 3P97程序包的使用404

一、计算机配置要求404

二、连接打印机404

三、3P97的调用404

四、3P97主菜单内容405

五、3P97程序使用405

六、生物等效性和生物利用度计算程序412

下篇 体内药物分析实用技术篇415

第二十三章 色谱技术的原理和在治疗药物监测中的应用415

第一节 概述415

第二节 色谱法的原理和应用范围416

第三节 色谱法的分类417

第四节 色谱分析的基本理论公式和主要色谱参数417

一、色谱保留参数418

二、谱带的展开419

三、分辨率420

四、影响分辨率的因素422

第五节 气相色谱及其在治疗药物监测中的应用423

一、气相色谱的基本流程423

二、气相色谱新技术在治疗药物监测中的应用438

第六节 高效液相色谱445

一、高效液相色谱的流程445

二、高效液相色谱方法的建立448

三、贮液器和流动相的脱气451

四、用于HPLC的高压泵452

五、流动相的混合方式455

六、梯度洗脱457

七、HPLC的管道和接头457

八、HPLC的进样器461

九、HPLC柱468

十、HPLC的检测器475

十一、HPLC的记录器和数据系统482

第二十四章 高效液相色谱仪应用中的故障及对策486

第一节 故障的排除及维修原理486

一、解决故障的规则487

二、如何预防故障490

第二节 备件与工具箱491

一、备件491

二、工具492

第三节 贮液器和流动相的故障及对策492

一、贮液器492

二、流动相494

第四节 HPLC泵的故障及对策495

一、单向阀的故障及对策495

二、密封垫圈的故障及对策496

三、柱塞杆的故障及对策498

四、其他故障498

第五节 HPLC管道和接头的故障及对策498

一、管道498

二、接头500

第六节 HPLC进样器的故障及对策500

一、如何疏通阻塞的阀孔500

二、如何拆卸和组装六通平面进样阀501

三、注射孔渗漏502

四、样品滞留现象502

五、HPLC专用注射器502

六、清洗进样阀502

七、自动进样器额外故障及对策503

第七节 HPLC色谱柱的故障及对策505

一、塔片数下降505

二、峰形变坏506

三、压力增加506

四、保留时间的改变506

五、延长柱寿命508

六、重新装柱509

第八节 HPLC检测器的故障及对策510

一、噪音510

二、灯故障510

三、流动池的故障512

四、检测器阻塞514

五、波长方面的问题514

六、其他故障516

第九节 HPLC数据系统的故障及对策518

一、信号线518

二、正确设定参数518

三、记录仪和积分仪的故障519

第二十五章 HPLC在治疗药物监测中的方法学和分离技术520

第一节 畸形峰521

一、坏柱523

二、样品超载523

三、溶解样品的溶剂与样品和流动相不匹配524

四、柱外效应525

五、强保留基质526

六、次保留效应527

七、不合适的缓冲液530

八、其他效应531

九、假拖尾532

第二节 伪峰533

一、产生伪峰的原因533

二、解释图25-15533

三、Stranahan和Deming模式534

四、纠正伪峰534

第三节 样品中组分发生化学变化535

一、制备样品过程中发生化学反应535

二、分离过程中发生化学反应536

三、梯度洗脱过程中发生化学反应537

第四节 保留时间改变537

一、分离条件变化引起保留时间的改变537

二、流速变化引起保留时间的改变538

三、流动相组成变化引起保留时间的改变538

四、柱温变化引起保留时间的改变539

五、柱平衡慢引起保留时间不稳定539

六、色谱柱钝化引起保留时间的改变540

第五节 峰位置的改变541

第六节 离子对试剂的作用543

第七节 梯度洗脱545

一、梯度洗脱的基础和分离545

二、柱再生547

三、梯度洗脱的主要保障547

第八节 定量问题548

一、色谱定量548

二、测定结果的精密度551

三、内标法552

四、测定结果的准确度553

五、研究误差的规律性554

第九节 方法学参数556

一、线性范围556

二、回收率556

三、精密度和准确度557

第十节 样品预处理557

一、液相萃取法558

二、固相提取法559

三、样品衍生562

附录 常用药物的群体药动学和药效学模型及参数565

第一部分 中国人群体药动学和药效学参数565

一、一步法估算茶碱群体药动学参数565

二、估算茶碱的群体药动学参数565

三、NONMEM法估算癫痫患者苯妥英的群体药动学参数566

四、NONMEM法分析肾移植患者环孢素的群体药动学参数566

五、NONMEM法估算癫痫患者游离苯妥英的群体药动学参数566

六、硫酸镁治疗妊娠高血压时的群体药动学-药效学参数567

七、NONMEM法分析静脉输注阿米卡星的群体药动学参数567

八、手术病人静注安定的群体药动学参数568

九、患者口服外消旋维拉帕米的对映体药动学-药效学568

十、NONMEM法估算克拉霉素人体相对生物利用度和药动学参数569

十一、NONMEM法估算癫痫患者丙戊酸的相对清除率570

十二、类风湿性关节炎患者甲氨蝶呤的群体药动学570

十三、迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数570

十四、我国肾移植患者环孢素稳态血浓度的群体药动学571

第二部分 国外的群体药动学研究571

一、苯妥英的群体药动学参数571

二、成年病人外消旋华法林的群体药动学参数572

三、甲氧氯普胺在肿瘤病人的群体药动学参数573

四、比索洛尔临床评价中的群体药动学分析573

五、日本病人苯妥英稳态血浓度的群体药动学参数574

六、茶碱在新生儿和婴儿中的群体药动学574

七、赖诺普利在老年人及肾病高血压病人中的群体药动学575

八、NONMEM法估算茶碱在儿童中的群体药动学575

九、新生儿静脉注射吲哚美辛的群体药动学576

十、咪哒唑仑的群体药动学分析576

十一、锂盐的群体药动学577

十二、奎尼丁的群体药动学577

十三、奈替米星在新生儿的群体药动学分析578

十四、多中心评价丙米嗪群体药动学及与阿普唑仑的相互作用578

十五、日本病人临床常规监测地高辛数据的群体药动学579

十六、培氟沙星的群体药动学579

十七、艾滋病病人地丹诺辛Ⅰ期临床试验的群体药动学580

十八、日本癫痫患者苯巴比妥的群体药动学580

十九、奎尼丁对地高辛群体药动学的影响580

二十、日本病人锂盐的群体药动学分析581

二十一、阿普唑仑的群体药动学分析581

二十二、万古霉素在新生儿中的群体药动学582

二十三、日本健康受试者和感染病人左旋氧氟沙星的群体药动学582

二十四、日本人茶碱缓释片的群体药动学583

二十五、卡铂的群体药动学参数584

二十六、丙戊酸在儿童中的群体药动学584

二十七、日本病人丙戊酸的群体药动学584

二十八、卡铂在儿童中的群体药动学585

二十九、特非那定的群体药动学585

三十、呋塞米的群体药动学585

三十一、日本病人卡马西平的群体药动学586

三十二、多西他赛的群体药动学586

三十三、肾移植病人环孢素稳态平均浓度的群体药动学587

三十四、成年心脏移植病人环孢素常规监测的群体药动学分析587

三十五、异丙酚的群体药动学588

三十六、枸橼酸西地那非在勃起功能障碍病人中的群体药动学588

三十七、托卡朋在帕金森病人中的群体药动学589

三十八、妥布霉素在新生儿中的群体药动学590

三十九、新抗疟药Tafenoquine在泰国士兵中的群体药动学590

四十、两性霉素B在严重疾病的儿童中的群体药动学590

第三部分 国外研究的群体药动学-药效学参数591

一、硫喷妥的群体药动学和药效学591

二、倍他洛尔和阿替洛尔剂量对效应的群体分析：效能和变异性比较592

三、肌肉松弛剂Doxacurium的群体药效学592

四、齐多夫定在早期艾滋病毒感染病人的群体药效学593

五、非洛地平在轻中度高血压病人中的剂量、浓度与效应关系594

六、阿齐利特的群体药动学-药效学结合分析和模型验证594