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第1章 影响新药开发性的因素：概述1

1.1 制药工业面临的问题和挑战1

1.2 影响开发性的因素3

1.2.1 商业目的3

1.2.2 药物化学家的工作4

1.2.3 在动物模型上的评价4

1.2.4 药动学和药物代谢4

1.2.5 为药物产品的制备所做的准备5

1.2.6 开发性标准的标志6

1.3 影响开发性的药物传递因素7

参考文献8

第2章 口服药物传递的生理、生物化学和化学屏障10

2.1 前言10

2.2 药物传递的生理屏障10

2.2.1 细胞旁路11

2.2.2 跨细胞途径13

2.3 药物传递的生物化学屏障13

2.3.1 代谢酶13

2.3.2 转运子和外排泵14

2.4 药物传递的化学屏障15

2.4.1 氢键形成能力15

2.4.2 其他性质15

2.5 增强药物跨生物屏障转运的药物修饰15

2.5.1 前药和结构修饰15

2.5.2 处方16

2.6 结论16

参考文献16

第3章 中枢神经系统的药物传递途径19

3.1 简介19

3.1.1 中枢神经系统（CNS）药物传递的重要性19

3.1.2 CNS药物传递的细胞屏障19

3.1.3 增加药物脑穿透的一般方法20

3.2 药物脑部直接给药20

3.2.1 脑内给药20

3.2.2 鞘内给药21

3.2.3 鼻腔给药21

3.3 破坏BBB22

3.3.1 渗透剂22

3.3.2 缓激肽类似物23

3.3.3 烷基甘油24

3.4 BBB跨细胞传递途径24

3.4.1 被动扩散24

3.4.2 BBB内部导向传递系统26

3.4.3 BBB的囊泡转运28

3.4.4 BBB药物外排转运系统29

3.5 总结32

参考文献32

第4章 物理化学性质、处方设计和药物传递40

4.1 前言40

4.2 物理化学性质41

4.2.1 溶解度41

4.2.2 稳定性43

4.3 处方设计44

4.3.1 制剂过程45

4.3.2 药物的物理化学性质对处方设计的影响45

4.3.3 其他事项45

4.4 药物传递46

4.4.1 释放持续时间46

4.4.2 给药部位47

4.4.3 给药方法47

4.5 结论48

参考文献48

第5章 靶向生物利用度：药物传递中药物动力学与药效学问题的新观点51

5.1 前言51

5.2 药物发现和开发中药物动力学／药效学（PK/PD）的目标51

5.3 药物作用差异性的产生部位51

5.4 测定特定部位药物浓度的新方法52

5.5 机理分析和黑匣子PK/PD分析53

5.6 机理性PK/PD模型的例子54

5.7 总结56

参考文献56

第6章 系统前代谢和首过代谢58

6.1 前言58

6.2 Ⅰ相酶系统58

6.2.1 酯酶或酰胺酶58

6.2.2 细胞色素P450酶59

6.2.3 含黄素的单氧化物酶60

6.3 Ⅱ相酶系统60

6.3.1 葡萄糖醛酸转移酶60

6.3.2 硫转移酶61

6.4 其他酶61

6.5 转运子62

6.6 研究首过代谢的方法62

6.6.1 总则62

6.6.2 研究首过代谢的体外方法62

6.6.3 人体清除率预测62

6.6.4 研究首过代谢的体内方法64

6.6.5 筛选策略64

6.6.6 研究首过代谢的计算机方法66

6.7 新化学实体清除性质优化的理性思考66

6.8 总结66

参考文献67

第7章 药物转运研究的细胞培养模型72

7.1 前言72

7.2 一般考虑72

7.3 肠上皮组织74

7.3.1 肠上皮屏障74

7.3.2 肠上皮细胞培养模型74

7.4 血-脑屏障（BBB）75

7.4.1 血-脑内皮屏障75

7.4.2 血-脑屏障细胞培养模型76

7.5 鼻和肺上皮组织77

7.5.1 呼吸道上皮屏障77

7.5.2 鼻上皮屏障和细胞培养模型77

7.5.3 呼吸道上皮屏障和细胞培养模型78

7.5.4 肺泡上皮屏障和细胞培养模型78

7.6 眼上皮和内皮屏障79

7.6.1 角膜上皮屏障和细胞培养模型79

7.6.2 血液-视网膜上皮屏障和细胞培养模型79

7.7 胎盘屏障80

7.7.1 合胞滋养层屏障80

7.7.2 合胞滋养层屏障和细胞培养模型80

7.8 肾上皮组织81

7.8.1 肾上皮屏障81

7.8.2 肾上皮细胞培养模型81

7.9 结论82

参考文献82

第8章 药物传递的前药方法88

8.1 前言88

8.2 基本概念：定义与应用88

8.2.1 增加亲脂性以提高系统生物利用度88

8.2.2 缓释前药系统90

8.2.3 增强胃肠道耐受性91

8.2.4 改善口感91

8.2.5 减少胃肠吸收91

8.2.6 增加水溶性92

8.2.7 组织靶向与作用部位活化92

8.3 前药设计思想95

8.4 针对不同官能团的前药97

8.4.1 含羧基或羟基化合物的酯类前药97

8.4.2 含酰胺、酰亚胺及其他酸性-NH化合物的前药99

8.4.3 胺类药物的前药101

8.4.4 含羰基化合物的前药104

8.5 药物释放与活化机制107

8.5.1 线性自发降解反应促进多级释放107

8.5.2 分子内环化反应促进多级释放109

8.5.3 通过分子内环化形成环状药物的多级激活111

8.6 前药和知识产权——两桩法庭案例112

参考文献113

第9章 受体介导的药物传递117

9.1 前言117

9.2 用于药物传递的受体的选择118

9.2.1 特异性119

9.2.2 受体内化／再循环119

9.3 配体药物耦联物的设计：连接基的化学120

9.4 配体的选择121

9.4.1 治疗药物的选择121

9.5 叶酸介导的药物传递122

9.5.1 FR在肿瘤组织中的表达122

9.5.2 叶酸受体在正常组织中的表达123

9.5.3 叶酸介导药物传递的应用123

9.6 结论127

参考文献128

第10章 蛋白和多肽药物的口服传递133

10.1 前言133

10.2 用处方手段克服生理障碍134

10.2.1 酶抑制剂134

10.2.2 吸收促进剂134

10.2.3 化学修饰136

10.3 通过化学修饰提高降钙素和胰岛素的口服活性136

10.4 结论138

参考文献138

第11章 代谢活化和药物靶向142

11.1 前言142

11.2 靶向肿瘤的抗癌前药及其生化基础142

11.2.1 基于肿瘤缺氧的活化抗癌前药143

11.2.2 基于肿瘤蛋白酶的活化前药150

11.2.3 基于肿瘤组织中酶活性提高的肿瘤活化前药157

11.3 抗体和基因导向酶前药疗法（ADEPT和GDEPT）162

11.3.1 ADEPT163

11.3.2 GDEPT166

11.4 总结167

参考文献168

第12章 超声介导的药物传递174

12.1 前言174

12.2 背景174

12.2.1 声音的基本物理学174

12.2.2 超声的医药学应用发展史175

12.2.3 超声在药物传递中的治疗应用176

12.3 超声在药物传递中的应用176

12.3.1 化疗药176

12.3.2 血栓溶解药181

12.3.3 蛋白质183

12.3.4 基因药物185

12.4 超声造影剂186

12.4.1 超声造影剂作为成像剂186

12.4.2 靶向超声造影剂187

12.4.3 超声造影剂在血栓溶解中的作用188

12.4.4 超声造影剂在基因治疗中的作用189

12.5 结论190

参考文献190

第13章 药物传递中的聚阳离子肽和蛋白：聚焦非经典转运198

13.1 前言198

13.2 目前应用的载体199

13.2.1 VP22199

13.2.2 成纤维细胞生长因子200

13.2.3 HIV-1Tat200

13.2.4 同源异型蛋白：穿膜肽（Penetratin）201

13.2.5 细胞渗透肽（Cell-Penetrating Peptides）201

13.3 应用：载体构建202

13.3.1 质粒表达203

13.3.2 直接合成203

13.4 作用机制：当前理论203

13.4.1 共性204

13.4.2 转运机制206

13.4.3 摄取和分泌的其他参与者209

13.4.4 可能的假象和其他考虑209

13.5 结论210

参考文献210

第14章 基因治疗和基因传递218

14.1 前言218

14.2 DNA与细胞的相互作用219

14.2.1 负电荷介导的摄取219

14.2.2 免疫细胞活化220

14.3 基因传递方法220

14.3.1 质粒DNA传递的基本原理220

14.3.2 载体复合物221

14.3.3 裸质粒DNA222

14.4 结论224

参考文献224

第15章 多肽、蛋白和单克隆抗体药物的注射剂处方：商品化发展概述229

15.1 生物药物注射给药剂型的发展229

15.1.1 前言229

15.2 新型注射处方和蛋白、多肽和单克隆抗体药物的替代传递系统236

15.2.1 前言236

15.2.2 新型传递系统的选择236

15.2.3 需克服的障碍237

15.3 总结237

参考文献238

第16章 肺部药物传递：药物的化学和气雾技术240

16.1 前言240

16.2 气溶胶技术240

16.2.1 微粒制备240

16.2.2 抛射剂驱动定量吸入器241

16.2.3 干粉吸入器241

16.2.4 喷雾器241

16.3 疾病治疗243

16.3.1 哮喘243

16.3.2 肺气肿245

16.3.3 囊肿性纤维化246

16.3.4 其他局部治疗药物246

16.3.5 全身治疗药物247

16.4 处方中的变量247

16.4.1 辅料247

16.4.2 相互作用248

16.4.3 稳定性249

16.5 展望250

16.6 结论250

参考文献250

第17章 抗体介导的药物传递253

17.1 前言253

17.2 抗体药物动力学254

17.3 抗体导向的药物传递：治疗性免疫结合物254

17.3.1 放射免疫结合物255

17.3.2 免疫毒素结合物256

17.3.3 药物免疫结合物257

17.3.4 抗体导向酶前药疗法（ADEPT）258

17.4 未来挑战和机遇：抗体导向的细胞内药物传递259

17.4.1 蛋白转导域259

17.4.2 脂质体载体259

17.4.3 抗体介导的易位260

17.4.4 协助细胞内抗体传递的新靶分子的确证260

17.5 结论260

参考文献261

第18章 药物排泄中的外排转运子265

18.1 前言265

18.2 P-糖蛋白（P-gp）266

18.3 多药耐药相关蛋白（MRP）270

18.4 乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）273

18.5 其他外排转运子（MDR3,BSEP）275

18.6 结论276

参考文献276

第19章 脂质体：药物传递工具289

19.1 前言289

19.2 普通脂质体289

19.3 稳定型脂质体291

19.3.1 空间稳定脂质体291

19.3.2 聚合稳定囊泡292

19.3.3 古细菌膜脂类及其类似物292

19.4 阳离子脂质体294

19.5 触发释放功能型脂质体295

19.5.1 热敏脂质体295

19.5.2 pH敏感脂质体295

19.5.3 光敏脂质体297

19.5.4 氧化还原触发脂质体297

19.6 靶向传递298

19.7 结论299

参考文献300

第20章 药物传递研究中的规定和知识产权问题305

20.1 前言305

20.2 药物传递研究进展305

20.3 目前针对药物的专利制度306

20.4 药物申请专利的策略306

20.5 涉及药物传递专利的问题307

20.5.1 口服药物传递的专利307

20.5.2 前药专利308

20.6 结论309

参考文献309

索引310